RET抑制剂的作用机制
RET(rearranged during transfection)基因位于10号染色体上，被认为是一种原癌基因，其表达的RET蛋白是一种受体酪氨酸激酶(RTK)，属于钙黏蛋白超家族成员。RET与肿瘤关系较为密切，RET基因下游信号通路激活后，可以促进肿瘤细胞的生长和迁移，其变异形式包括基因融合和激活性点突变。
转染重排（RET）激活性融合和突变是许多癌症类型的关键疾病驱动因素。据统计，约1%-2%的非小细胞肺癌患者和约10%-20%的甲状腺乳头状癌患者携带RET融合，约90%的晚期甲状腺髓样癌（MTC）患者携带RET突变。此外，致癌的RET融合也在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其它癌症类型中以较低频率出现。因此，RET具有成为开发“不限癌种”疗法靶点的潜力。
临床数据
截至2019年11月18日的1/2期ARROW试验数据显示，在80名先前接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者亚组中，BLU-667的治疗使患者的ORR（客观缓解率）达到61%，并且使95％的患者肿瘤缩小，其中包括14％目标肿瘤完全消退的患者。在含有26名初治患者的亚组中，BLU-667的治疗使患者的ORR（客观缓解率）达到73%，其中12%的患者获得了CR（完全缓解），此外，所有患者的肿瘤均有缩小。
2020年WCLC大会上ARROW研究中国数据公布，截至2020年5月22日， 共有来自10个中国研究中心的37例晚期RET融合阳性非小细胞肺癌患者纳入了全球ARROW研究。
结果显示：32例基线有可评估病灶的患者中，确认的客观缓解率 (ORR) 为56% (95% CI: 38-74%), 包括1例完全缓解和17例部分缓解(PR)，除此之外，还有2例部分缓解待确认。疾病控制率为97%，其中1例不可评估。
在最新版的非小细胞肺癌NCCN2021.V3指南中，对于晚期的RET重排的NSCLC患者，指南优先推进普拉替尼（Pralsetinib，Gavreto，BLU-667）和塞尔帕替尼（selpercatinib，LOXO-292）。某些情况下可使用cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼（cabozantinib，XL184）、凡德他尼（vandetanib）。
同样与BLU-667处于优先推荐的是塞尔帕替尼（selpercatinib，LOXO-292），2020年5月，FDA批准了礼来公司的Retevmo（selpercatinib，Loxo-292）用于治疗RET突变或融合的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌患者。
LOXO-292作为RET靶向药，开展了全球首个RET选择性抑制剂的III期研究。在前期LIBRETTO-001这项1/2期研究中，纳入了RET融合的晚期NSCLC患者，使用LOXO292（Selpercatinib）进行治疗。结果显示，总人群的ORR达到68%，DCR为94%。对于脑转移患者，ORR为91%，DCR为100%！可见，LOXO292不仅高效，入脑能力还非常强。中位DOR为20.3个月，中位PFS为18.4个月。疗效非常持久。
2020年WCLC公布了LOXO292治疗RET阳性NSCLC亚洲患者的数据，研究分析了全球各中心的亚洲人40例[日本（12例），韩国（11例），新加坡（5例），香港（5例），美国（5例），澳大利亚（1例）和法国（1例）]。
结果显示：亚洲患者ORR60%，DCR90%,中位随访的12个月未达到中位DoR。
中美两地批准几乎同步
值得一提的是，普拉替尼在中美两地批准时间仅相差半年，这表明我国引进进口新药的速度进一步加快，同时显示了中国新兴医药市场对于境外企业的巨大吸引力。需要注意的是，该药在中国获批适应症限于二线治疗，而美国获批适应症则无此限制。原因可能为FDA仅基于I/II期试验数据加速批准了普拉替尼，而国家药监局为了患者的安全考虑，较谨慎的选择先批准二线治疗。
